레지스탕스2에서는 싸움의 무대가 전작의 영국에서 미국 본토로 옮겨졌다. 전작의 주인공 네이산·헤일이 그대로 등장하여 키메라와 싸움을 펼치게 되며, 고층 빌딩과 맞먹는 초거대 키메라의 등장과 주인공과 함께 키메라에 대항하는 특수부대원들과의 대규모 전투를 즐길 수 있다.
▶특수부대 센티넬
주인공은 샌프란시스코에서 센티넬이란 특수부대와 합류한다. 키메라에 맞서기 위해서 편성된 이들의 지휘관은 세르파의 상급 전술 팀 책임자인 리차드 브레이크 소령, 팀 리더로 주인공 헤일 중위, 그 부하로 벤자민 워너 중사(키메라의 기술에 정통, 적 병기나 적 전투정을 조작할 수 있다.) , 죠카페리 하사(키메라 개조 센터에서 지옥을 경험하고 내향적이고 비사교적인 성격이 되어 버렸다.) , 아론 호슨 특공병 (동료를 가족과 같이 소중히 하지만 키메라에게는 용소가 없다.)이 배치된다. 이들은 키메라 바이러스로 육체가 강화되어 흉악한 키메라에 견줄만 한 힘을 가지고 있다.
▶거대 키메라의 등장
헤일의 진로를 가로막는 흉악한 키메라들. 그들의 침략의 목적은 아직도 분명하지 않다. 전작에서는 키메라외 전갈이나 바퀴벌레 같은 것도 등장하였다. 이번엔 상상을 초월하는 초거대 키메라가 등장하며 그 크기는 고층빌딩과 맞먹는다.
▶1950연대의 미국을 무대로 네이산·헤일이 활약하는 캠페인 모드
▶오프라인으로 2사람 동시 플레이와 온라인으로 8사람 동시 플레이를 서포트한 스토리 캠페인
▶최대 60명이 참가할 수 있는 온라인 멀티 플레이
▶온라인 모드에서는 Heavy, Special Ops, Medic등의 클래스가 준비된다.
▶휴대 전화 같은 수준의 헤드 세트 음질
▶부분적으로 자동 생성되는 맵의 지형(플레이 할 때마다 다른 지형이 생성된다)
▶새로운 탑승 병기
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